Двама души могат да бъдат родени през една и съща година, но организмите им да се намират в съвсем различно състояние. Единият може да запази добра физическа форма и по-нисък риск от хронични заболявания, докато другият да показва признаци на ускорено стареене.
Ново мащабно изследване, публикувано в Nature, предлага различен подход. Вместо да се фокусира единствено върху химични промени върху ДНК, екипът анализира активността на самите гени и създава серия от т.нар. транскриптомни часовници , способни да оценяват възрастта и очаквания риск от смъртност .
Проучването е особено мащабно – учените обединяват данни от над 11 000 транскриптома, повече от 25 вида тъкани и четири вида бозайници: мишки, плъхове, макаци и хора.
Каква е разликата между хронологична и биологична възраст
Хронологичната възраст е най-простото измерване – броят години, изминали от раждането.
Биологичната възраст е по-сложна концепция. Тя се опитва да отрази колко „старо“ е тялото от гледна точка на неговото молекулярно и функционално състояние.
Теоретично човек на 50 години може да има определени биологични показатели, по-характерни за по-млад или по-възрастен организъм.
Точно това се опитват да уловят различните молекулярни „часовници на стареенето“.
Досега голяма част от най-известните модели се основаваха на ДНК метилирането – химични изменения, които не променят самата последователност на ДНК, но могат да бъдат свързани с начина, по който гените функционират. Подобни епигенетични часовници могат сравнително точно да предсказват възрастта, но често е по-трудно да се разбере какво конкретно означават измененията им за функционирането на клетките.
Вместо върху ДНК учените поглеждат кои гени работят
Новият подход се основава на генната експресия.
Не всички гени в една клетка са активни едновременно. Някои се „включват“, други намаляват активността си, а трети практически мълчат.
Съвкупността от РНК молекулите, произведени от активните гени, се нарича транскриптом.
Той може да се разглежда като моментна снимка на това какво прави клетката в даден момент.
Авторите на новото изследване използват именно тези модели на активност, за да установят кои промени последователно се появяват с възрастта и кои са свързани с по-висока или по-ниска смъртност.
Над 11 000 проби от четири вида бозайници
Мащабът на анализа е една от основните му силни страни.
В крайния набор учените включват 11 165 тъканни проби – 3876 от мишки, 663 от плъхове, 2623 от макаци и 4003 човешки проби.
При хората са използвани данни от кръв, мозък, скелетни мускули и кожа, а при макаците са анализирани повече от 30 различни тъкани. При гризачите са обхванати 26 тъкани.
Това позволява на изследователите да търсят не просто особености на стареенето в един орган, а молекулярни промени, които се повтарят в различни органи и дори при различни видове.
Оказва се, че стареенето има общ молекулярен „почерк“
Едно от най-интересните открития е, че част от свързаните с възрастта промени в генната активност са силно запазени между различните видове и клетъчни типове.
Това означава, че независимо дали става дума за мишка, човек или макак, както и дали се разглежда една или друга тъкан, могат да се открият сходни молекулярни модели.
Учените идентифицират няколко големи процеса, които се променят с възрастта и риска от смъртност.
Сред тях са хроничното възпаление, интерфероновото сигнализиране, митохондриалната функция, измененията в хроматина и организацията на извънклетъчната матрица.
Това предполага, че стареенето не представлява един-единствен процес, а комбинация от паралелни промени в различни клетъчни системи.
Някои гени се оказват особено показателни
Сред гените, които силно се открояват в анализа, са CDKN1A, LGALS3 и GPNMB.
Техните молекулярни сигнали са свързани с повишена смъртност и с различни хронични заболявания. Анализът на данни от над 50 000 участници в UK Biobank показва, че по-високите нива на съответните протеини в кръвта са свързани с общата смъртност, както и с редица заболявания и рискови фактори.
Сред асоциациите са сърдечна недостатъчност, чернодробна цироза, диабет, бъбречна недостатъчност, атеросклероза, затлъстяване, хипертония и нарушения на съня.
Това обаче не означава, че тези гени сами причиняват всички тези заболявания. По-скоро те могат да бъдат част от молекулярния „подпис“, който съпътства уврежданията и стареенето.
Новият часовник не измерва само годините
Особено важно е, че разработените модели не са предназначени единствено да „познаят“ колко години е човек.
Изследователите създават различни часовници – едни са насочени към хронологичната възраст, а други към очакваната смъртност и молекулярното състояние на организма.
В човешките данни определени транскриптомни модели са успели да предскажат и времето до смъртта, което кара Nature да опише разработката като генен часовник, способен да оценява биологичното стареене и риска от смъртност.
Това не означава, че тестът може да каже на конкретен човек точната дата или година, в която ще почине.
Става дума за статистическа оценка на риска, базирана на молекулярни данни от големи групи хора.
Може ли часовникът да покаже дали човек старее по-бързо
Именно това е една от потенциално най-интересните му употреби.
Ако молекулярният профил на даден човек изглежда „по-възрастен“, отколкото би се очаквало според годините му, това може да бъде интерпретирано като ускорено биологично стареене.
Обратното – ако профилът е по-млад от очакваното – може да показва по-бавно протичане на някои възрастови процеси.
Изследването показва още, че транскриптомните и епигенетичните часовници имат свързани отклонения при човешка кръв, което предполага, че двата подхода понякога улавят общи аспекти на молекулярното стареене.
Учените успяват да разграничат различни „видове“ стареене
Една от по-интересните части на работата е създаването на отделни часовници за различни клетъчни процеси.
Така вместо просто да кажат „този организъм е биологично по-възрастен“, учените могат да видят коя система показва по-силни признаци на стареене.
Например хроничните заболявания в анализа са свързани най-силно с ускоряване на възпалителния модул, докато калорийното ограничение и определени генетични модели оказват по-силно влияние върху митохондриалните и метаболитните процеси.
Това е важна разлика, защото подсказва, че двама души могат да имат сходна обща биологична възраст, но да стареят по различен начин на клетъчно ниво.
Проучването включва и вещества, които влияят върху продължителността на живота
При мишките екипът анализира данни от животни, подложени на 20 различни фармакологични интервенции.
Сред тях са вещества, за които в експерименти с мишки е установено удължаване на живота, включително рапамицин, акарбоза, канаглифлозин и 17-алфа-естрадиол.
Целта не е да се препоръчват тези препарати на хора, а да се провери дали часовникът може да различава молекулярните ефекти на интервенции, които съкращават, удължават или не променят живота на животните.
Резултатите показват, че определени транскриптомни модели действително реагират в очакваната посока.
„Подмладяване“ се вижда и при някои експериментални модели
Авторите проверяват часовника и при експериментални модели, които в предишни изследвания са били свързвани с признаци на подмладяване.
Един от тях е хетерохронната парабиоза – експеримент, при който кръвообращението на стара и млада мишка се свързва хирургично.
При старите животни транскриптомната възраст намалява, а ефектът в някои случаи остава измерим и след разделянето на животните.
Това обаче е експериментален модел при животни и не трябва да се интерпретира като доказателство, че подобен подход е безопасен или подходящ за хора.
Интересен ефект се наблюдава и в ранното ембрионално развитие
Изследователите анализират и генната активност по време на ранното развитие на миши ембриони.
Получава се своеобразна U-образна крива – молекулярната възраст първо намалява, достига минимум, а след това отново започва да се покачва с развитието.
Подобни наблюдения вече са правени и с епигенетични часовници и се вписват в хипотезата, че при формирането на нов организъм част от молекулярните белези на стареенето се „нулират“.
Това е фундаментален научен въпрос и не означава, че вече разполагаме с практичен начин за „рестартиране“ на възрастта при възрастен човек.
Защо този подход може да бъде полезен за медицината
Потенциалът на подобен инструмент е голям.
Ако бъде достатъчно добре валидиран, той би могъл да помогне на учените да оценяват дали определено лечение влияе върху молекулярните процеси на стареене, без да е необходимо да чакат десетилетия, за да видят дали пациентите действително живеят по-дълго.
Подобен часовник би могъл да се използва и при изследване на хронични заболявания, оценка на различни интервенции и евентуално за по-персонализирана оценка на здравословния риск.
Екипът вече е създал и онлайн инструмент, наречен TACO – Transcriptomic Age Calculator Online, чрез който изследователи могат да анализират подходящи RNA-seq данни.
Това не е тест, който можете да си направите утре
Въпреки впечатляващите резултати новият „часовник“ все още е преди всичко изследователски инструмент.
Той не е стандартен диагностичен тест и не е предназначен за рутинно измерване на „истинската възраст“ на пациенти в лекарски кабинет.
Освен това понятия като „биологична възраст“ нямат една-единствена универсална дефиниция. Различни молекулярни часовници могат да измерват различни аспекти на стареенето.
Един може да е чувствителен към възпалението, друг към епигенетичните изменения, а трети към метаболитни процеси.
Затова число като „биологично сте на 42“ не трябва да се възприема като абсолютна характеристика на целия организъм.
Не става дума за пророкуване кога ще умрем
Най-сензационната част от изследването неизбежно е възможността някои модели да бъдат свързани с оставащото време до смъртта.
Това обаче лесно може да бъде разбрано погрешно.
Часовникът не може да предскаже конкретния момент на смъртта на даден човек. Той оценява статистическа вероятност, извлечена от връзките между определени молекулярни показатели и наблюдаваната смъртност в изследваните популации.
Човешкият живот зависи от огромен брой фактори – заболявания, среда, начин на живот, медицинска помощ, генетика и случайни събития, които нито един молекулярен тест не може напълно да предвиди.
Какво всъщност е голямото откритие
Най-същественият резултат не е, че учените са създали „машина, която казва кога ще умрем“.
По-важното е, че в огромен набор от данни те откриват общи модели на генна активност, свързани със стареенето и смъртността, които се повтарят в различни тъкани и различни видове бозайници.
Това подсказва, че зад огромното разнообразие на стареещите органи може да стоят някои общи биологични механизми.
И ако в бъдеще учените успеят да разберат кои от тях са причина за стареенето и кои са само негово следствие, това би могло да помогне за разработването на по-точни методи за профилактика и лечение на възрастово свързаните заболявания.
